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人老了为什么会变糊涂?目前还未真正发现其发病机理

http://www.vjzjr.club/ 2019-11-07 09:08 来源:科技日报

  用“峰回路转”和“另辟蹊径”来形容近一段时期让人困惑的阿尔茨海默病(AD,又叫老年痴呆症)再合?#20160;还?mdash;—

  一款正在研发的新药Aducanumab,曾宣布在AD临床试验上失败,日前经过数据再评估后,又认为部分数据可以证明药物有效。这一峰回路转,使其背后的假说也有了希望。

  11月2日,国家药品监督管理局有条件批准了甘露特钠胶囊(商品名“九期一”,代号GV—971)上市注册申请,用于轻度至中度AD,改善患者?#29616;?#21151;能。这一AD新药的研发被认为另辟蹊径、颠覆性揭示了靶向脑肠轴?#30446;笰D发病全新机制。

  被民间俗称为“老糊涂”的AD,为什么在机理上也令人糊涂?目前的假说为什么摇摆不定?治疗AD的研究方向究竟在哪里?11月4日,科技日报记者连线采访了神经科学家、中国科学院院士张旭。

  在现象层面谈机理 容易“胡?#29992;?#27611;一把抓”

  痴呆症是临床表现,它背后的原因却可以多种多样。“β淀粉蛋白的沉积、缺血或者遗传等都可能造成神经元的损伤,最终诱发痴呆症的发生。”张旭说,但很可能它们背后的机理并不相同。

  这就好比都是?#20154;?#22810;痰、流鼻涕,有的是?#22919;?#24341;起,有的是病毒引起,而有?#30446;?#33021;是过敏。

  有资料显示,AD是痴呆症的一种,针对AD如何发病现在主要存在三种假说:淀粉蛋?#20934;?#32852;假说、APOE4假说和Tau蛋白假说。

  淀粉蛋?#20934;?#32852;假说,由英国伦敦大学学院的约翰·哈?#24076;↗ohn Hardy)提出,他认为该疾病起?#21152;?#33041;内β淀粉蛋白的形成,而神经缠绕、神经元细胞死亡、记忆力衰退以及痴呆症都是淀粉蛋白对脑内破坏引起的二级事件。这一假说认为β淀粉蛋白是病因。

  近20—30年来,以针对β淀粉蛋白为靶标的AD治疗研究都以失败告终,礼来、默克、辉瑞等都在这一领域折戟。研究发现,AD患者的神经系统中确实存在多种错误折叠蛋白,进而构成不可溶的聚合物。但巨资的临床研究给出的结果是,以消除β淀粉蛋白为目标的实验药物组与安慰剂组没有显著差异。人们开始怀疑,消除这些蛋白能不能恢复?#29616;?#21478;一种可能是,β淀粉蛋白不是诱因而是结果。

  “目前,β淀粉蛋白的沉积是临床上诊断AD的唯一标志,但临床上也存在β淀粉蛋白有沉积,却不发生神经退行等症状的情况。”张旭表示,β淀粉蛋白是因还是果的问题,目前并没有定论。

  第二种假说与一个名为APOE4的基因相关,假说提出者发现携带APOE4基因将会大大增加AD风险,携带一个基因拷贝会使风险提高4倍,而携带两个基因拷贝将会使风险提高12倍。这一基因的高表达会影响脑内血糖的正常摄取,长期营养摄取不足可能引起患病。

  “缺血可能是痴呆症的另一种诱因,即血管性痴呆症,它与β淀粉蛋白可能没有直接关系。”张旭说,“这启示我们,在临床现象上,应通过进一步诊断,对有痴呆症表现的患者加以区分。”

  第三种Tau蛋白(微管相关蛋白)假说发现,Tau蛋白的过度磷酸化会导致神经元内缠结的形成,致使微管脱落并影响神经递质以及其他物质在神经元内的运输,进而导致突触退化、神经元的死亡。

  以往研究证明Tau蛋白的过度磷酸化最早使?#20040;?#33041;的海马区受累。张旭告诉记者:“在临床诊断过程中,Tau蛋白的量可以用于对海马皮层的影响作为?#24944;?#25351;标,用于辅助诊断AD的特性,为治疗给出相对细分的?#24944;肌?rdquo;

  将所有关于痴呆症和AD的假说统一到一个比较范畴,容易“胡?#29992;?#27611;一把抓”,它们并不是非此即彼的关系,而是试?#21363;?#19981;同的角度回答同一个问题。“AD只是痴呆症中的一种,它作为代表性疾病,对其病因的研究一直在进行,通过分析很多细节试图还原这个病?#21335;?#32479;机理,但目前并没有找到答案。”张旭说,神经退行性疾病的问题?#27573;?#24456;广?#28023;?#20063;很可能最终发现并不是同一个病因。

  神经退行性疾病研究 ?#28304;?#22312;“盲人摸象”阶段

  对于大脑中出现的神经退行性疾病研究,目前似乎正处在碎片化的“盲人摸象”阶段。有没有可能从纷繁?#21335;?#33410;中跳脱出来,找到提纲挈领的角度呢?

  所谓当局者迷、旁观者清。科学家开始关注痴呆之外的病理现象,有研究显示,AD患者的脑内存在异常高水平的炎性因子及其相关免疫炎性的标志物。这打开了免疫科学与脑科学之间的通道。

  尽管目前仍不清楚炎性因子是因为有了AD的病症之后机体的防卫,还是AD的起因,但可以尝试清除炎性因子,看是否能改善?#29616;?#21151;能。

  “在长期的临床实践中,不少药物被逐步发现能够通过对免疫系统产生影响进而延缓病症。”张旭说。

  据GV-971发明人、中国科学院上海药物研究所耿美玉教授此前介绍,GV-971抗AD作用机制独特,除了抑制β淀粉样蛋白之外,还可以通过调控肠道菌群降低脑内炎症反应。该制剂能够靶向AD发病的多个?#26041;冢?#22810;靶点一齐发力,既能针对重点也能兼顾大局。

  可见,虽然对于AD发病的机理仍不确定,但越来?#35282;?#26224;的一点是,对付AD的妙药不是“单线程”,而是“多面手”。

  “近些年,已有研究从理论?#29616;?#26126;GV-971对体内产生效果的机理,但整个机理?#23381;?#35201;进一步研究,还没有画出一个完美的‘联络图’。”张旭表示,但这个药物的获批以及今后的临床应用,将为后续开展更大规模的临床研究给出无限?#30446;?#33021;和广阔的研究方向。

  解密复杂脑疾病 人类的研究只前进了一小步

  拆解还是整合?分割开研究还是系统性研究?#21487;?#29289;医学领域的研究思路一直在其间摇摆。对于大脑的研究、神经系统疾病的机理解析,哪种思路又会更合适呢?

  纵观AD的应对思路,从一无所知到抓到仅有的确定性“标志物”,人类的研究前进了一小步,一直停留在分割的研究阶段,目前?#23381;?#35201;有进一步的研?#25239;?#27880;在寻找更新的有确定性的标志物上。

  而下一阶段,更大的收获或许会出现在系统性研究阶段。“GV-971的出现,为促进基础研究提供了一个方向和手段。”张旭说,它所作用的或许是神经退行性疾病的主要作用通路,它带来的启示在于代谢系统、免疫系统均可能通过脑肠轴的作用?#28304;?#33041;产生影响,而具体详细的机制?#23381;?#36827;一步探索。

  “在具体临床实施上,我们也注意到,对于AD的研究应?#20040;?#20020;床的源?#26041;?#34892;细分,在细分数据的基础上,随后再进行基础研?#24247;?#36827;一步探索。”张旭说,只有将患者的病因进行细分,才能解答病理过程与正常的衰老过程有什么区别等问题。即将启动的中国脑计划也将推进?#27515;?#20844;?#21442;?#29983;领域的大规模、多中心的调查研究,从源头细分,将为解密复杂脑疾病机理打下更加有指向性、更加牢固的理论基础。

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